La parte vecchia del paese sorge a ridosso di un alto sperone roccioso sul quale sorge l'antica Fortezza, ricostruita nella seconda metà del 500, e la cui importanza strategica, posta al centro del Frignano a guardia delle vallate dello Scoltenna e del Leo, ci fa presumere come le sue origini risalgano molto addietro nel tempo.

Lo stesso nome di Sestola è, quasi certamente, di derivazione romana e va collegato ad un Sextus cui venne affidata questa terra. La sua storia scritta inizia con la conquista dei Longobardi; il primo documento, infatti, in cui si nomina il suo Castello è il Diploma di Astolfo del 753 d.C., col quale il re dei Longobardi faceva dono del Castrum Sextulae e territori adiacenti all'Abbazia di Nonantola, allora fondata da S. Anselmo.

All'epoca dei Comuni, Sestola aderì al Comune Federale del Frignano; fu poi teatro di scontri acerrimi fra le città di Modena e Bologna, che a più riprese lottarono per il suo possesso fino a quando, nel XIV secolo, Sestola e il Frignano aderirono alla Signoria degli Estensi. Da quel momento Sestola diventò la capitale della Provincia del Frignano, titolo che conservò fino agli inizi del 1800.

Dopo la restaurazione, Sestola perse la sua secolare importanza, ritrovandosi tagliata fuori dal nuovo traffico commerciale sviluppatosi alla fine del '700 in seguito all'apertura della via Giardini (ora SS 12 del Brennero); di conseguenza la Fortezza fu trasformata in un penitenziario che rimase in attività fino al 1866.

Sul finire del secolo scorso, mentre il paese intravvedeva nel nascente turismo una nuova e concreta identità economica, la Fortezza subì un'ulteriore trasformazione, ospitando un Osservatorio Meteorologico e un Istituto estivo per la cura dei bambini.

La pratica dell'escursionismo che faceva del Monte Cimone la meta più ambita dalle neonate sezioni del C.A.I., lo sviluppo del patrimonio forestale e la trasformazione del paese in attrezzata stazione climatica, fecero di Sestola un accogliente e rinomato paese di villeggiatura. In questo secolo il turismo è via via diventato preminente nell'economia del paese ed oggi, dopo cent'anni di esperienza e tradizione, Sestola è fra le stazioni primarie di tutto l'Appennino.